抗肿瘤药物靶点与毒性研究

通过特定的靶向药物来治疗肿瘤是近30年来创新药研发领域最引人注目的科学成就之一。本书精选了目前抗肿瘤靶向药物研发领域最常见的27个靶点和已上市的近100个代表性药物，详细介绍了每个靶点的分子结构和作用机制、该类靶点药物研发的历史，以及目前已获批上市药物的基本信息，继而梳理了每个靶点代表性药物的非临床和临床研究数据，包括药代动力学和毒理学及临床的不良反应等，分析了代表性药物非临床和临床安全性数据的关联性，解析了代表性药物主要毒性发生的机制，最后展望了同类靶点药物研发的前景。

本书不仅为新药研发人员提供了有关靶向药物的详细研究信息，也为临床医生提供了各类靶向治疗药物的安全性资料，可供相关领域科研人员参考。

[美]金毅：博士，现任药明康德副总裁和首席毒理学家，具有25年新药研发经验。1994年获得美国纽约大学毒理学博士，先后在哥伦比亚大学医学院癌症研究所和美国杜邦公司工业毒理研究所从事博士后研究，研究方向是化学致癌的分子学机理。 2002年获美国毒理学委员会毒理学家资格认证（DABT）。曾担任北美华人毒理学会主席（2014-2015），美国毒理学会会员（1997年至今）。1997—2000年就职于美国先灵葆雅制药公司，从事新药研发的遗传毒理学研究和特殊毒性的机制研究。2001-2014年就职于诺华制药公司，从事新药研发的一般毒理学研究和项目管理及申报，曾负责了几十项新药项目的非临床IND/NDA申报，涉及肿瘤和非肿瘤多类适应症。2014年至今就职于药明康德，先后担任测试事业部毒理部和一体化项目管理部负责人，为客户的新药项目提供非临床安全评估和从候选化合物到IND申报的一体化服务。

适读人群 ：新药研发科学工作者、临床医生，以及医学和药学学生

本书由药明康德副总裁、首席毒理学家金毅领衔，集结了50余位奋斗在药明康德测试事业部一线岗位的专家学者共同编撰完成。书中全面汇总了近30年来全球批准上市的近100款靶向治疗和免疫治疗的抗肿瘤药物，对其靶点、非临床研究和临床研究等方面进行了深入梳理和总结。本书为新药研发领域的科技工作者提供了内容全面且新颖的参考。

抗肿瘤药物的研发代表了目前新药研发的前沿和未来，将近一半以上的新药研发项目与肿瘤相关。过去30年来，抗肿瘤药物的研发经历了前所未有的蓬勃发展。药物研发人员为人类带来了众多治疗肿瘤的新药，大大地提高了临床治疗肿瘤的有效性和安全性，改善了人类的健康。

根据药物的药理学机制不同，抗肿瘤药物的研发历史可分为化药、靶向治疗药物和免疫治疗药物三个主要阶段。化药治疗是在肿瘤的手术切除和放射性治疗基础上的一个新的突破，使得用药物来治疗肿瘤成为可能，而20世纪90年代以后涌现的靶向治疗和近10多年来出现的免疫治疗无疑是抗肿瘤药物研发的又一个新的里程碑。当代分子生物学和细胞学对肿瘤发生发展机制的研究，尤其是对细胞分裂和增殖信号通路的了解，为靶向治疗和免疫治疗药物研发的成功奠定了基础。药物研发人员根据细胞通路中的代表性受体蛋白及其在细胞周期和增殖中所起的作用选择相应的蛋白作为药物的靶点，通过小分子或抗体与这些蛋白竞争性地结合，降低或阻止细胞分裂的信号，由此实现了药物靶向肿瘤细胞的药理作用。在新药研发中，人们常常遇到这样的问题：如何解读某款新药的毒理试验所观察到的毒性?如何根据非临床毒理试验的结果预测药物在临床的安全性?毒性是如何产生的?

本书汇总了近30年来全球批准上市的近100款靶向治疗和免疫治疗的抗肿瘤药物，对药物的靶点、非临床研究和临床研究等方面进行了梳理和总结。全书共27章，涵盖了目前获批上市的抗肿瘤药物靶向治疗和免疫治疗的主要靶点。每个章节包括靶点的发现和作用机理的介绍、相关上市药物的总结、各靶点代表药物的非临床和临床安全信息的梳理、非临床和临床毒性的对比和分析、药物毒性的分析和探讨，以及该类靶点药物的前景展望。章节的顺序基本按代表药物的获批时间先后排列，如BCR-ABL是第一款获批上市的小分子靶向药物，被列为第2章进行讨论。由于部分靶点位于同一细胞信号通路上，有着相同或相似的药理作用，故常常被排在先后探讨。所涉及的药物以小分子化药和单克隆抗体药物为主，但也包含了靶向CD19的CAR-T的治疗手段。

本书的内容是作者根据公开发表的信息资料，包括各类学术期刊和论文、FDA网站相关药物药理学和毒理学的综合审阅报告，以及新药使用说明书等分析和编写而成。本书的作者来自药明康德测试事业部项目管理和申报团队。该团队成员为客户成功管理了数百个IND项目，涉及了几乎所有抗肿瘤药物的新靶点，对靶点和毒性的研究积累了丰富的经验。

本书汇聚了所有作者和编委的知识和经验。在这本书出版之际，我衷心感谢每一位作者的贡献，同时也特别感谢副主编马秀娟、刘曲、郭灿辉和赵晨在审阅和修改文稿中做出的无私的贡献。最后感谢药明康德联席首席执行官杨青博士长期以来对本书编写的鼓励和指导。

希望本书为新药研发的同仁们提供有价值的信息，同时也为临床医生提供靶向治疗和免疫治疗药物的毒性解读和分析，最后也希望本书成为非专业人士的一本科学兴趣读物。

金毅

第1章 绪论001

1.1 抗肿瘤药物研发的历史001

1.2 药物的安全性评估005

1.3 抗肿瘤药物研发展望009

第2章 BCR-ABL抑制剂的药理学机制和安全性011

2.1 BCR-ABL靶点的发现和作用机制 011

2.2 BCR-ABL抑制剂药物 013

2.3 非临床药代动力学和安全性015

2.3.1 伊马替尼 015

2.3.2 尼洛替尼 019

2.3.3 达沙替尼 023

2.3.4 Bosutinib 026

2.3.5 Ponatinib 029

2.3.6 Asciminib031

2.4 临床安全性034

2.4.1 伊马替尼 034

2.4.2 尼洛替尼 034

2.4.3 达沙替尼 035

2.4.4 Bosutinib 035

2.4.5 Ponatinib 036

2.4.6 Asciminib036

2.5 靶点安全性综合分析037

2.5.1 非临床和临床安全性关联分析 037

2.5.2 靶点毒性解析 040

2.6 总结与展望046

参考文献 047

第3章 BTK抑制剂的药理学机制和安全性 049

3.1 BTK靶点作用机制 049

3.1.1 BTK靶点作用机制049

3.1.2 BTK抑制剂适应证051

3.2 BTK抑制剂药物 054

3.2.1 上市药物 054

3.2.2 发展现状 054

3.3 非临床药代动力学和安全性057

3.3.1 伊布替尼 058

3.3.2 阿可替尼 061

3.3.3 泽布替尼 063

3.3.4 Tirabrutinib 065

3.4 临床安全性070

3.4.1 伊布替尼 070

3.4.2 阿可替尼 071

3.4.3 泽布替尼 071

3.4.4 Tirabrutinib071

3.5 靶点安全性综合分析074

3.5.1 非临床和临床安全性关联分析 074

3.5.2 靶点毒性解析 078

3.6 总结与展望082

参考文献 082

第4章 EGFR 抑制剂的药理学机制和安全性 085

4.1 EGFR靶点作用机制085

4.1.1 EGFR的结构和功能 085

4.1.2 EGFR的信号传导 086

4.2 EGFR抑制剂药物087

4.2.1 研究进展 087

4.2.2 上市药物 089

4.3 非临床药代动力学和安全性092

4.3.1 吉非替尼 093

4.3.2 阿法替尼 096

4.3.3 奥希替尼 100

4.3.4 Amivantamab 104

4.4 临床安全性107

4.4.1吉非替尼 107

4.4.2阿法替尼 107

4.4.3 奥希替尼 107

4.4.4 Amivantamab 108

4.5 靶点安全性综合分析110

4.5.1 非临床和临床安全性关联分析 110

4.5.2 靶点毒性解析 112

4.6 总结与展望114

参考文献 115

第5章 HER2 靶向药物的药理学机制和安全性 118

5.1 HER2靶点作用机制118

5.1.1 HER2的分子特征 118

5.1.2 HER2 信号通路的激活 119

5.2 HER2抑制剂药物120

5.2.1 单克隆抗体 120

5.2.2 小分子抑制剂 120

5.2.3 ADC类药物121

5.3 非临床药代动力学和安全性124

5.3.1 拉帕替尼 124

5.3.2 奈拉替尼 129

5.3.3 曲妥珠单抗 131

5.3.4 帕妥珠单抗 133

5.3.5 恩美曲妥珠单抗 134

5.3.6 德曲妥珠单抗 137

5.4 临床安全性139

5.4.1 拉帕替尼 139

5.4.2 奈拉替尼 141

5.4.3 曲妥珠单抗 142

5.4.4 帕妥珠单抗 142

5.4.5 恩美曲妥珠单抗 142

5.4.6 德曲妥珠单抗 143

5.5 靶点安全性综合分析143

5.5.1 非临床和临床安全性关联分析 144

5.5.2 靶点毒性解析 147

5.6 总结与展望148

参考文献 148

第6章 FGFR抑制剂的药理学机制和安全性 152

6.1 FGFR靶点作用机制152

6.1.1 FGFR靶点简介 152

6.1.2 FGFR靶点与肿瘤 153

6.2 FGFR抑制剂药物155

6.2.1 非选择性 FGFR 抑制剂 155

6.2.2 选择性 FGFR抑制剂 156

6.3 非临床药代动力学及安全性159

6.3.1 Erdafitinib 159

6.3.2 佩米替尼 161

6.3.3 Infigratinib 163

6.4 临床安全性164

6.4.1 Erdafitinib 164

6.4.2 佩米替尼 164

6.4.3 Infigratinib 165

6.5 FGFR靶点安全性综合分析166

6.5.1 非临床和临床安全性关联分析 166

6.5.2 靶点毒性解析 168

6.6 总结与展望170

参考文献 173

第7章 VEGF/VEGFR抑制剂的药理学机制和安全性 174

7.1 VEGF&VEGFR靶点作用机制 174

7.1.1 VEGF&.VEGFR蛋白结构和作用机制174

7.1.2 VEGF/VEGFR结合 175

7.1.3 VEGF/VEGFR 通路抑制 175

7.1.4 靶点与适应证 177

7.2 VEGF/VEGFR抑制剂药物179

7.2.1 蛋白质疗法的VEGF/VEGFR 抑制剂 179

7.2.2 靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂 184

7.3 非临床药代动力学和安全性184

7.3.1 贝伐珠单抗 184

7.3.2 雷莫西尤单抗 184

7.3.3 舒尼替尼 186

7.3.4 索拉非尼 188

7.3.5 培唑帕尼 190

7.3.6阿昔替尼 192

7.4 临床安全性194

7.4.1 贝伐珠单抗 194

7.4.2雷莫西尤单抗 195

7.4.3 Vandetanib 197

7.4.4 索拉非尼 197

7.4.5 舒尼替尼 198

7.4.6 阿昔替尼 198

7.4.7 仑伐替尼 199

7.4.8 Tivozanib 199

7.4.9 培唑帕尼 199

7.5 靶点安全性综合分析200

7.5.1 非临床和临床安全性关联分析 200

7.5.2 靶点毒性解析 207

7.6 总结与展望208

参考文献 208

第8章 MET抑制剂的药理学机制和安全性 210

8.1 MET靶点作用机制 210

8.1.1 MET外显子14跳跃突变 211

8.1.2 MET扩增212

8.1.3 MET蛋白过度表达212

8.2 MET抑制剂药物 212

8.2.1 Tepotinib 215

8.2.2 Capmatinib 215

8.2.3 赛沃替尼 215

8.3 非临床药代动力学和安全性216

8.3.1 Tepotinib 216

8.3.2 Capmatinib 218

8.3.3 赛沃替尼 220

8.4 临床安全性221

8.4.1 Tepotinib 221

8.4.2 Capmatinib 221

8.4.3 赛沃替尼 222

8.5 靶点安全性综合分析223

8.5.1 非临床和临床安全性关联分析 223

8.5.2 MET抑制剂毒性解析223

8.6 总结与展望225

参考文献 228

第9章 ALK抑制剂的药理学机制和安全性 231

9.1 ALK靶点作用机制 231

9.1.1 ALK结构231

9.1.2 ALK基因变异231

9.1.3 EML4-ALK与NSCLC 232

9.2 ALK抑制剂药物 234

9.2.1 研究进展 234

9.2.2 上市药物 234

9.2.3 耐药机制 239

9.3 非临床药代动力学及安全性240

9.3.1克唑替尼 240

9.3.2 塞瑞替尼 242

9.3.3阿来替尼 244

9.3.4 洛拉替尼 246

9.4 临床安全性248

9.4.1 克唑替尼 248

9.4.2 塞瑞替尼 248

9.4.3 阿来替尼 249

9.4.4 洛拉替尼 249

9.5 靶点安全性综合分析250

9.5.1 非临床和临床安全性关联分析 250

9.5.2 靶点毒性解析 252

9.6 总结与展望254

参考文献 255

第10章 FLT3 抑制剂的药理学机制和安全性257

10.1 FLT3靶点作用机制 257

10.1.1 FLT3 结构 257

10.1.2 FLT3基因突变 258

10.2 FLT3抑制剂药物 258

10.3 非临床药代动力学和安全性 260

10.3.1 米哚妥林 260

10.3.2 吉瑞替尼 263

10.3.3 Quizartinib 264

10.4 临床安全性 267

10.4.1 米哚妥林 267

10.4.2吉瑞替尼 268

10.4.3 Quizartinib 268

10.5 靶点安全性综合分析 269

10.5.1 非临床和临床安全性关联分析 269

10.5.2 FLT3抑制剂毒性解析 270

10.6 总结与展望 271

参考文献 271

第11章 KRAS抑制剂的药理学机制和安全性 275

11.1 KRAS靶点作用机制 275

11.1.1 KRAS蛋白结构 276

11.1.2 KRAS相关的信号通路 277

11.1.3 KRAS突变与肿瘤 279

11.1.4 KRAS抑制剂的药物研发策略 279

11.2 KRAS抑制剂药物 280

11.2.1 研究进展 280

11.2.2 上市药物 283

11.2.3 耐药机制 285

11.3 非临床药代动力学和安全性 287

11.3.1 Sotorasib 287

11.3.2 Adagrasib 290

11.4 临床安全性 293

11.4.1 Sotorasib 293

11.4.2 Adagrasib294

11.5 靶点安全性综合分析 295

11.5.1 非临床和临床安全性关联分析 295

11.5.2 靶点毒性分析 297

11.6 总结与展望 299

参考文献 301

第12章 BRAF 抑制剂药理学机制和安全性 305

12.1 BRAF靶点作用机制 305

12.1.1 MAPK信号转导通路305

12.1.2 ERK1/2信号通路 306

12.1.3 BRAF靶点 307

12.2 BRAF抑制剂药物 310

12.3 非临床药代动力学和安全性 312

12.3.1 维莫非尼 312

12.3.2 达拉非尼 313

12.3.3 Encorafenib 315

12.4 临床安全性 317

12.4.1 维莫非尼 317

12.4.2 达拉非尼 318

12.4.3 Encorafenib 318

12.5 靶点安全性综合分析 319

12.5.1 非临床和临床安全性关联分析 319

12.5.2 靶点毒性解析 320

12.6 总结与展望 322

参考文献 323

......