药物临床试验方法学（第二版）

本书第一版是一部全面、系统论述药物临床试验中各个环节的实用专业著作，已被专业人员认为是该领域的重要参考书。本书主编从事药物临床试验及相关工作30年，本版继续结合主编多年的国际临床试验经验和操作实践，依据相关国际规范，对临床试验涉及的各个环节进行了详尽介绍。本版将对近8年来新的进展进行内容更新，同时运用二维码形式收录了相关规范表格和大型流程图，方便读者自行打印使用。
本书适用于从事药物研究与开发的技术人员。

刘川，美国伊利诺伊大学药学院博士，中国药科大学学士和硕士，从事全球临床试验运营管理近30年，曾先后任职于位于美国的诺华、辉瑞、赛诺菲、先灵葆雅、强生、Medidata等国际知名制药和临床研究电子系统公司，在全球临床试验项目管理、临床监查、药物警戒、临床试验质量管理和药政申报支持辅助等方面均有丰富工作经验。现就职于科林利康医学研究有限公司，担任董事长兼首席科学官。

本书首版是国内*一本药物临床试验专业著作，已被专业人员认为是该领域的经典参考书。
主编从事相关工作近30年，本书结合主编多年的国际临床试验经验和操作实践，依据相关国际规范，对临床试验涉及的各个环节进行了详尽介绍。
运用二维码收录药物临床试验中的规范表格和大型流程图，方便读者自行打印使用。

自中国加入国际人用药品注册技术协调会(ICH) 组织并成为核心药监管理成员国以来，遵循国际GCP标准和要求运营与管理药物临床研究已成为中国药政监管部门药政监控规范的核心标准。从近几年中国GCP的发展趋势来看，临床试验管理和操作方法已经逐渐融入全球临床试验管理和操作规范理念和实践。若想临床试验管理方法真正成为医药研究系统工程体系，临床试验从业人员，尤其是项目管理者不仅要掌握医学和药学领域的相关知识，还要了解和灵活应用药政规范，伦理学，数据及安全性监控管理，数字化技术，财务、法律和商务项目管理的原理。临床试验项目质量及其运营成败取决于对试验方案设计和理解能力的高低，不良的临床试验设计就如同建筑在沙滩上的房屋，极易被水冲垮，而精良的临床试验设计如果被配置不规范或无知的项目监管和操作方法，不仅使临床试验设计的努力毁于一旦，而且也使试验结果的质量和可信性备受质疑。尽管近年来中国的药物临床试验规程管理和操作正逐步走向规范化，但如何切实按照国际化临床试验标准，以及在实际操作中满足国际GCP要求去运营药物临床试验项目及其管理仍面临着巨大的挑战。这直接关系到临床试验数据及其研究结果能否走出国门，并被国际同行及监管机构所接受。所以，向中国有志于从事或已经从事这方面的人员提供一套全面和系统的临床试验专业操作和管理方法是本书写作的目的之一。
本书在第一版的基础上，保留了原来的临床试验全过程的管理与设计细节，操作规范上的要点和方法，增补了近年来发展并已逐步成熟的临床试验法规标准和要求，以及试验项目管理的思维导图式的细节描述，例如，项目经理应如何理解临床试验方案设计要素，并能有机地在项目管理计划中体现方案核心数据的监控程序及角色职责要求。试验项目管理者必须清晰地意识到试验项目的管理不应仅停留在研究机构选择及项目运营操作绩效跟踪管理的层面上，跨临床运营部门的多功能协同成效对于试验质量和数据结果的可信性至关重要。其中涉及了试验项目启动阶段多功能程序的细致规划和准备，相关配套服务和事务的协调与把控，如电子化系统的合规性应用管理、合同研究组织的管理、中心实验室的监督和协调、医学事务的介入和支持、药物警戒的监控、数据与统计管理环节的把关和衔接、各类科学事务委员会的建立和监督、项目财务预算和里程碑工时的效益监控，以及药政事务的付诸实现等。众所周知，临床试验项目大多涉及申办方和研究者两个角色，其中合同研究组织承担着申办方的全部或部分职责。对申办方而言，医学事务对方案的设计的科学性和试验项目运营中核心数据的设定与监控，项目所涉人员认真阅读方案描述和理解方案要求，项目经理对试验项目全生命周期的GCP规程管理和操作的细节把控能力，非临床运营的功能部门人员(如数统管理、药物警戒、质控和药物供应等) 的介入与协作支持，临床监查员对项目数据质量监查的细致度与责任心，电子/数字化系统合规性建立、维护应用管理等，对于试验项目质量与成败都有贡献和关联性。对于研究者而言，在遵循试验方案设计要求在试验项目执行中的伦理管理行为、招募合格受试者、临床评价与安全性/有效性监控、源数据采集和试验项目执行行为与文件记录的合规性等方面，都担负着不可推卸的责任。作为研究者重要助手之一的临床协调员，对于GCP的理解和掌握，在试验项目操作中的专业知识/能力和行为规范直接影响着试验项目的质量和结果可信性。从某种意义上来说，无论是申办方还是研究者都是临床试验数据管理的践行者，即所有临床试验角色都在围绕着试验项目数据质量和可信性而辛勤付出着。一些角色(如临床监查员、研究者、临床协调员等) 在前台为数据质量与可信性管理负责，另一些角色(如数据管理员、药物警戒员、药物供应管理员等) 在后台对试验数据质量与可信性把关，还有一些角色(如项目经理、医学事务人员、质量控制和质量保证人员) 必须兼顾和协调前台和后台间的管理职责，承担着试验数据质量和可信性管理的领导或监控职责。所有角色的目标或宗旨都是使支持药物有效性和安全性数据及其结果满足药政申报和未来上市的标准和要求。显然，临床试验各个利益相关者之间的行为规范、操作管理重点和运营质量管理策略，由于他们本身所担负的角色职责的不同而存在着明显的差异。为此，本书充实了各利益相关者角色与职责分工的描述，对跨部门间的协作分工和项目经理在其中的重要性亦做了详尽描述。纵观临床试验全生命周期，最重要的事务之一就是试验数据链的记录和数据文件的真实完整性，并能在日后的稽查和复核过程中可以再现原有的试验过程。“没有记录就没有发生”是临床试验管理和操作必须遵循的数据链记录的重要基础，也是药政监管关注的要素之一，应贯穿在试验项目全生命周期实践中。数据质量和可信性的全球ALCOA原则是实现数据链真实完整性的重要工具。本书在这些方面的补充对于试验项目相关利益者提升临床试验运营及其结果信誉管理思维与实践必不可少。在国内，临床试验项目管理在这些方面的规范程度和操作似乎还较为薄弱，国内有些不规范的试验项目运营操作行为和文档管理方式并不符合国际普遍接受的理念与实践。只有真正遵循全球统一的GCP标准和要求，通过试验项目中所建立和维护的程序所获得的试验数据及其结果才可能被各国药政部门所认可。作为临床试验领域的新成员，中国在未来的临床试验项目管理实践中毋庸置疑要学会和适应国际临床试验操作行为和管理规范。
从某种意义上来说，临床试验的项目管理和操作其实是经验的积累和发挥。就像医生给患者诊疗一样，接触的病例越多，所掌握的医学知识和处理手段就越丰富和灵活。本书基于本人从事全球临床试验项目管理和操作的经验，并邀请相关领域的专家加盟，力求阐述和反映临床试验项目的实际技术操作手段、核心程序和管理的思维模式，并从操作工具的角度对理论知识和专业技能做出推导和介绍。从实操角度出发，对涉及临床试验的各个主要环节尽量做出详尽概述，使从事临床试验领域人士在方案设计，试验项目操作及管理规程建立、维护与实践等环节都能有所借鉴。概念的理解、掌握和灵活应用要远比机械地模仿和盲目地跟从更重要，只有对书中方法学深刻理解并能举一反三地融会贯通于实操管理中，才能使其在试验项目运营的实践中显现更大的功效。从本书的介绍中可以看出，临床试验规程管理属于多重性试验项目管理领域。鉴于本书读者背景知识、专业技能和技术培训需求的差异性，对书中临床试验不同阶段及其管理方法的介绍，相应专题的多层次讨论，以及相关方法和工具的总结和介绍，建议读者和专业人士应本着各取所需和殊途同归的学习方法做出取舍，也欢迎各位读者对本书中存在的不足之处进行批评指正。本书所介绍的临床试验管理和操作的概念属于通用型试验设计的方法和规程实践，还未能涉及或反映相关医学治疗领域特殊临床操作程序和要求，如眼科、皮肤科等。需要指出的是本书的临床试验实践和方法的概述是建立在全球GCP标准的基础上。目前中国国内的某些临床试验程序有着其地域特殊性，特别是涉及一些专门的法律法规要求，还需要读者根据国家药品监督管理局的药政要求在实际工作中予以考虑。随着全球GCP和各国药政法规的不断完善和更新发展，书中的某些内容有可能与后续新颁布的法规标准和程序有所出入，读者在今后实际工作中还需要根据最新的国际GCP和各国药政法规在参考本书相关内容的基础上加以调整或修正。
最后，感谢多位专家对若干临床试验细分领域章节的撰写，感谢我的家人对我完成本书的支持。本书的编著不仅有助于我可以对自己近三十年的临床试验管理和操作经验做出全面的梳理，也使我可以有机会与大家一起分享临床试验管理和操作的秘诀与心得。真诚地期待本版《药物临床试验方法学》可以对准备入门的、新入门的和已经入门的同行都有所启发和帮助。如果本书还可以对中国的临床试验管理和操作进一步迈向国际化标准有所帮助的话，将会使我更加欣慰。

刘川 博士
2023年4月

第1章 临床试验中的规范标准和质量要求 1
1.1 医药产品临床试验质量管理规范 4
1.1.1 GCP的重要性及其对临床试验的意义 4
1.1.2 GCP的历史发展 4
1.1.3 GCP原则要点 10
1.1.4 临床试验相关人员和部门的GCP职责 12
1.2 药品生产质量管理规范 20
1.2.1 GMP原则 20
1.2.2 GMP和GCP的关系 21
1.3 药物非临床研究质量管理规范 21
1.3.1 GLP原则 21
1.3.2 GLP和GCP的关系 23
1.4 标准操作规程 23

第2章 临床试验的伦理因素和实践 29
2.1 临床试验的双重性 29
2.2 临床试验中的伦理学考量 30
2.2.1 尊重 30
2.2.2 受试者的自主权 30
2.2.3 受益与风险 31
2.2.4 公正性 32
2.2.5 安慰剂的应用 32
2.2.6 统计学的应用 33
2.3 临床试验中伦理学的实践 33
2.3.1 研究者的职责和利益 33
2.3.2 受试者隐私权 34
2.3.3 知情同意 36
2.3.4 涉及遗传物质检测的知情同意管理 43
2.3.5 独立伦理审查委员会 44
2.4 特别受试群体的临床试验伦理学因素 46
2.4.1 涉及儿童的临床试验 46
2.4.2 涉及老年人的临床试验 48
2.4.3 涉及女性受试者的临床试验 49

第3章 临床试验中试验项目文档质量管理规范 51
3.1 临床GDP的监管要求 51
3.1.1 全球GDP监管要求 51
3.1.2 GDP原则 52
3.2 文档管理的质量属性 59
3.2.1 文档管理质量保证的定义 59
3.2.2 文档管理的变更控制 61
3.3 临床试验主文档参考模式 63
3.3.1 临床试验主文档模式架构 63
3.3.2 临床试验主文档模式的内涵 65
3.3.3 电子临床试验主文档 66
3.4 GDP与临床试验 67
3.4.1 试验文件的类别管理 67
3.4.2 试验文件记录质量原则 78
3.4.3 试验文件记录的最佳实践 79
3.4.4 临床试验中电子档案的质量保证 81
3.5 临床试验项目文档的存储 83
3.5.1 试验文档的存储和销毁 83
3.5.2 试验文档长期存储的标准实践 85

第4章 临床试验数据质量与可信性 89
4.1 临床试验数据管理药政法规和指导原则概述 89
4.1.1 临床试验数据质量和可信性管理相关的医学通则规范 89
4.1.2 与动物研究相关的GLP 92
4.1.3 与人体临床试验有关的ICH-GCP和指导原则 92
4.1.4 临床数据交换标准概念及其应用简介 95
4.1.5 全球临床试验数据管理行业标准和相关国际指南 101
4.2 临床数据质量和可信性管理 115
4.2.1 临床数据质量和可信性的概念 116
4.2.2 临床试验质量和数据可信性的全球标准和要求——ALCOA+原则 117
4.3 临床研究中的计算机化系统:目前电子数据质量和可信性的理念 128
4.3.1 计算机化系统生命周期中的质量和可信性要素 128
4.3.2 电子记录与电子签名的质量和可信性规范要求 132
4.3.3 电子系统的电子记录质量和可信性规范要求 134
4.4 临床试验中试验质量和数据可信性规范操作的审核要点 136
4.4.1 临床试验项目角色和职责与数据及其数据文件的质量和可信性 136
4.4.2 临床试验数据管理环节的质量和可信性 142
4.4.3 临床试验受试者招募环节的数据质量和可信性 145
4.4.4 临床试验方案依从性监查环节的质量和可信性 147
4.4.5 试验药物管理数据及其文件完整性的质量和可信性 150
4.4.6 生物样本管理数据及其文件完整性的质量和可信性 153

第5章 临床试验的阶段目标和角色职责 159
5.1 药物研发阶段 159
5.1.1 临床前实验 159
5.1.2 人体临床试验周期 173
5.1.3 试验新药申报阶段 185
5.2 临床试验的计划 186
5.3 临床试验项目团队 188
5.3.1 临床试验团队职责和管理 188
5.3.2 临床试验主要角色的职责 194
5.3.3 临床试验团队在临床试验各阶段的主要活动 199

第6章 临床试验的设计方法 207
6.1 临床试验的设计原则 207
6.1.1 随机法 208
6.1.2 对照法 210
6.1.3 盲态法 214
6.1.4 开放法(非盲法/开盲法) 217
6.1.5 非随机法 217
6.1.6 重复法 218
6.2 临床试验的设计方法 218
6.2.1 平行设计法 219
6.2.2 交叉法 219
6.2.3 析因设计法 222
6.2.4 单组设计 222
6.2.5 剂量梯度法 225
6.2.6 富集法 233
6.2.7 机动法 238
6.2.8 激将法 241
6.2.9 其他 242
6.3 综合临床试验设计趋势 244
6.3.1 篮式试验设计 244
6.3.2 伞式试验设计 245
6.3.3 平台复合式试验设计 246
6.3.4 主方案设计 247
6.3.5 无缝试验设计 249
6.4 研究者倡导的临床试验 251
6.5 桥接研究 253
6.6 真实世界研究 255
6.7 上市后药物的临床再研究设计 259

第7章 临床试验项目的文件准备和培训 263
7.1 药政管理申请文件 263
7.2 伦理委员会审批文件 263
7.3 临床试验项目主档案的建立 266
7.3.1 临床试验项目中心和地方文档 266
7.3.2 研究机构临床试验项目文档 266
7.4 临床试验项目管理和监督专用报表 270
7.4.1 管理事务报表 270
7.4.2 临床事务报表 273
7.4.3 药政监管报表 282
7.5 临床试验项目交流计划 286
7.6 临床试验研究者手册 286
7.7 临床试验项目监查员会议和研究者启动会议 290
7.7.1 会议的计划和准备 291
7.7.2 会议议程和评价 292

第8章 临床试验的前期准备和操作 299
8.1 临床试验研究者和研究机构的选择 299
8.1.1 临床研究环境 300
8.1.2 选择研究者和研究机构的标准 301
8.1.3 临床试验研究者和研究机构的选择过程 302
8.1.4 研究者和研究机构的初步评价 305
8.2 临床试验的可行性研究 307
8.3 试验前临床研究机构资质监查访问 313

第9章 临床试验项目合同研究组织的选择和管理 321
9.1 试验项目合同研究组织选择的一般原则 322
9.2 临床试验项目合同研究组织的角色和管理 329
9.2.1 临床试验监查和数据管理组织 330
9.2.2 生物样本检测实验室 330
9.2.3 中心心电图或其他专项检测技术组织 342
9.2.4 互动语音/网络应答系统技术组织 343
9.2.5 临床结果评价 351
9.2.6 中心医学影像评价或专业人士的介入和管理程序 363
9.2.7 临床试验保险服务公司 368
9.2.8 文件翻译公司 370

第10章 临床试验的监查规范管理 373
10.1 临床试验全生命周期与临床监查 373
10.1.1 临床试验中的主要监查活动 373
10.1.2 临床监查员对试验方案的解读要求 375
10.1.3 临床试验流程中现场监查主要环节 376
10.1.4 常见临床流程节点监查要素分析 378
10.2 试验项目的监查访问 403
10.2.1 启动监查访问 403
10.2.2 试验项目中期监查活动 406
10.2.3 监查访问的准备 408
10.2.4 监查访问的频率和时间 409
10.2.5 监查访问的进行 410
10.2.6 监查访问的后续活动 422
10.3 临床试验监查报告 427
10.3.1 监查报告内容要求 427
10.3.2 监查报告撰写技术要素 429
10.4 临床试验项目监查计划 431
10.5 临床试验涉及生物样本流程环节规范管理的监查 434
10.5.1 试验项目分析测试仪器运营质量的监查管理 434
10.5.2 临床试验实验室原始记录的监查要素和管理 438
10.5.3 临床试验冷链运输的监查要素和管理 441
10.5.4 试验项目样本检测数据过程及其文件完整性的监查要素和管理 444

第11章 依据风险的临床试验监查技术及其规范管理 449
11.1 依据风险的临床监查的药政监管基础 449
11.2 风险管理的基本原理 451
11.2.1 选择关键数据和流程 453
11.2.2 风险甄别 453
11.2.3 风险评估 454
11.2.4 风险监控 461
11.2.5 风险交流沟通管理 464
11.2.6 风险审核管理 466
11.2.7 风险报告管理 467
11.3 依据风险的临床监查规范管理 467
11.3.1 远程监查 470
11.3.2 现场监查 471
11.3.3 中心监查 472
11.3.4 风险指标和风险阈值 478
11.4 依据风险监查的通用实施流程 482
11.4.1 针对方案的风险评估计划 482
11.4.2 核心数据变量或流程的确定 486
11.4.3 RBM 监查计划的制订 488
11.4.4 风险监督和评估 489
11.5 依据风险的适应性临床监查管理 489
11.6 依据风险监查规程体系管理范畴要素 496

第12章 临床试验项目的结束操作和管理 499
12.1 临床试验项目结束的类别 499
12.2 临床试验项目结束中的监查活动和程序 500
12.2.1 研究机构关闭监查访问 500
12.2.2 申办方试验项目的结束程序 502
12.3 临床试验项目结束后文件的存档 504

第13章 受试者的招募、留置和依从性策略与管理 505
13.1 受试者的招募 505
13.1.1 受试者招募常见方法 505
13.1.2 预测招募受试者人数 512
13.2 受试者的留置 517
13.2.1 受试者留置的常见挑战 518
13.2.2 受试者留置计划和策略 518
13.2.3 受试者脱落风险和管理 521
13.3 GCP规程的依从性 522
13.3.1 试验方案偏离的起源和后果 522
13.3.2 试验方案依从性的管理 526

第14章 临床试验方案的撰写和管理 533
14.1 建立临床试验方案的步骤 533
14.1.1 研发产品总体研发规划和市场策略理念 533
14.1.2 试验方案筹备程序 543
14.1.3 建立临床方案纲要和概念表的管理 544
14.1.4 临床试验方案的管理 545
14.1.5 临床试验方案修正的管理 547
14.2 临床试验方案设计要素 551
14.2.1 试验药物/器械属性与试验目标 554
14.2.2 研究因素与试验方法设计 556
14.2.3 试验药物/器械临床评价偏倚的控制 559
14.2.4 试验药物/器械临床评价干扰因素的控制 559
14.2.5 试验样本量大小与实施管理关联性 561
14.2.6 试验疗程和数据采集的管理 563
14.2.7 试验疗效和观察指标 564
14.2.8 试验评价指标的设立和选择 567
14.2.9 试验伦理和法律因素概述 574
14.2.10 临床试验的统计学要求管理 574
14.3 临床试验项目方案纲要内容要素 575
14.4 临床试验方案内容和框架格式 577
14.4.1 Ⅰ期临床试验方案内容简述 577
14.4.2 Ⅱ/Ⅲ期临床试验方案内容简述 580
14.5 临床试验方案修正书 589

第15章 临床试验病例报告表的设计和管理 591
15.1 CRF建立程序管理 591
15.1.1 数据管理计划与CRF在试验管理文件中的地位 591
15.1.2 CRF的设计审批 592
15.1.3 CRF质量控制评价 597
15.1.4 CRF的印刷、装订和运送 597
15.1.5 CRF的完成 599
15.2 CRF的设计 600
15.2.1 CRF的设计原则 600
15.2.2 CRF的结构要素 604
15.2.3 CRF的数据指标分类 605
15.2.4 CRF的设计技巧 606
15.2.5 CRF的版本控制 613
15.2.6 受试者日志的设计和管理 613
15.3 注释CRF 618
15.3.1 注释CRF的类别和药政要求 618
15.3.2 注释CRF设计的审批管理 619
15.3.3 遵循CDASH标准的CRF注释简介 620
15.3.4 遵循SDTM 标准的CRF注释简介 625
15.4 CRF设计实例 629
15.5 CRF填写指南 649